Stuart D. Barnscher 在Zymeworks 公司領(lǐng)導(dǎo)新型候選藥物和ADC 技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，重點(diǎn)是抗體發(fā)現(xiàn)和工程、體外生物學(xué)、體內(nèi)藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。Barnscher 領(lǐng)導(dǎo)了多個(gè)研究項(xiàng)目，對(duì)ZW49 的設(shè)計(jì)和開發(fā)做出了重大貢獻(xiàn)。在Zymeworks開發(fā)的多種ADC藥物連接劑技術(shù)中發(fā)揮了作用，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶-1 抑制劑平臺(tái)、ZymeLink auristatin 平臺(tái)、ZymeLink Hemiasterlin 平臺(tái)和toll 樣受體7（TLR-7）激動(dòng)劑平臺(tái)。Barnscher在不列顛哥倫比亞大學(xué)獲得生物化學(xué)的本科學(xué)位。

　　Q：您可以介紹一下ADC技術(shù)，以及目前的研發(fā)和應(yīng)用情況嗎？

　　Barnscher：抗體- 藥物結(jié)合物（antibody-drug conjugates，ADC）是一種癌癥靶向治療，它結(jié)合了單克隆抗體的特異性和細(xì)胞毒性藥物的效力。這種令人興奮的方式正在徹底改變癌癥的治療格局，它以癌細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)為目標(biāo)，直接向腫瘤提供毒性載荷，與傳統(tǒng)化療相比，療效更強(qiáng)。近年來，ADC的發(fā)展出現(xiàn)了爆炸性的增長(zhǎng)。在2019 年至2022 年期間，有8種ADC 被FDA 批準(zhǔn)，在2022 年，有57 種新的ADC 進(jìn)入1 期臨床試驗(yàn)，與2021 年相比增長(zhǎng)了90%（見圖1）。此外，2022年啟動(dòng)了249 項(xiàng)評(píng)估ADC 的臨床試驗(yàn)，與2021 年相比增加了35%（見圖2）。

　　隨著藥物開發(fā)專家努力發(fā)現(xiàn)能夠在藥物靶向性、安全性和療效方面提供最大利益的創(chuàng)新策略，對(duì)ADC 的廣泛興趣已經(jīng)引起了一種矛盾的情況。一方面，正在研究的癌癥目標(biāo)有明顯的重疊，而另一方面，用于開發(fā)每個(gè)ADC 的ADC 技術(shù)有很大的差異。目前，為開發(fā)ADC 而研究的兩個(gè)主要癌癥靶點(diǎn)是HER2 和TROP2，它們共占所有臨床開發(fā)的ADC 項(xiàng)目的20%。值得注意的是，這些靶點(diǎn)仍然是2022 年新項(xiàng)目披露的前兩名，占整個(gè)靶點(diǎn)空間的29%。盡管一些開發(fā)者可能會(huì)利用HER2 和TROP2 來為他們的ADC 技術(shù)或想法建立概念證明，但看到在這個(gè)擁擠的靶點(diǎn)空間的持續(xù)投資可能只為患者帶來微小的改善，這并不樂觀。

　　在過去的20 年里，ADC 的每一個(gè)組成部分都獲得了大量的投資，包括抗體、結(jié)合劑、連接劑和有效載荷。這導(dǎo)致了一系列可用于建立新藥物結(jié)合物的工具的產(chǎn)生，可以用來建立新藥共軛。共軛方法包括隨機(jī)技術(shù)，利用共價(jià)連接細(xì)胞表面賴氨酸或鏈間半胱氨酸后，二硫化物還原。針對(duì)具體地點(diǎn)的共軛方法側(cè)重于生成高度穩(wěn)定和接近均勻的 ADC產(chǎn)品。這是通過多種技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，包括工程化半胱氨酸突變、分揀酶介導(dǎo)的共軛、酶糖基化工程、內(nèi)含子介導(dǎo)的共軛、點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）和非天然氨基酸介導(dǎo)的共軛等等。連接子化學(xué)（linkerchemistry）有了很大的創(chuàng)新，披露了大量不同的連接劑，其中33 種已被用于臨床分子。新的有效載荷也得到了大量的投資，有超過60 種不同的有效載荷被用于臨床階段的ADC。盡管有效載荷實(shí)體多種多樣，但大多數(shù)ADC 的有效載荷作用機(jī)制受到限制，51% 的ADC 在臨床開發(fā)中使用了管蛋白抑制劑。令人欣慰的是，2022 年披露的新ADC 中只有25%使用管蛋白抑制作為有效載荷的作用機(jī)制，這表明有效載荷機(jī)制的多樣性在增加，而且有可能將有效載荷機(jī)制與腫瘤和靶點(diǎn)生物學(xué)更好地配對(duì)（見圖3）。

　　為了說明設(shè)計(jì)分子時(shí)采用的各種ADC 技術(shù)，我們將研究針對(duì)最常見的ADC 靶點(diǎn)——HER2 的ADC 的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和特征。盡管HER2是一個(gè)成熟的靶點(diǎn)，但由于其在癌癥治療和臨床驗(yàn)證方面的相關(guān)性，HER2 仍被大量研究。

　　Q：HER2 是什么？為什么在ADC 中很重要？

　　Barnscher：人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）是一種細(xì)胞表面受體，在各種癌癥中過度表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌和其他固體腫瘤。HER2 的過度表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、生存和轉(zhuǎn)移有關(guān)，研究人員已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了廣泛的探索。目前，有兩種FDA 批準(zhǔn)的HER 靶向ADC：Kadcyla，2013 年獲批，Enhertu，2019 年獲批。維迪西妥單抗（disitamabvedotin）在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，并在全球范圍內(nèi)進(jìn)行多項(xiàng)2期試驗(yàn)調(diào)查。表1強(qiáng)調(diào)了選定的HER2 ADC的主要特點(diǎn)。用于構(gòu)建這些分子的ADC 技術(shù)和設(shè)計(jì)原則是多種多樣的。Kadcyla 是第一個(gè)開發(fā)的HER2ADC，它將Maytansinoid 有效載荷DM1與曲妥珠單抗結(jié)合，平均DAR 為3.5。Enhertu利用一種與曲妥珠單抗相同序列的抗體與相對(duì)低效的喜樹堿有效載荷DXd共軛，DAR為8，在頭對(duì)頭試驗(yàn)DESTINYBreast03中顯示比Kadcyla 更好。高的DAR 不可能出現(xiàn)在更強(qiáng)效的auristatin 類微滴子抑制劑有效載荷中，如扎尼達(dá)單抗zovodotin、ARX788（使用 DAR 為2）或disitamab vedotin（使用 DAR 為4）。同樣，正在接受監(jiān)管審查的曲妥珠單抗duocarmazine采用了與DAR為2的高效DNA烷基化duocarmycin有效載荷共軛。

　　各種共軛方法已被用于控制藥物負(fù)荷或改善穩(wěn)定性（例如在ARX788 和MEDI4276 中）；然而，與采用隨機(jī)共軛方法的ADC 相比，這些努力并沒有顯著改善藥物的療效或安全性。ZW49 和MEDI4276 利用一種能夠識(shí)別HER2 上兩個(gè)不同表位的雙抗體。MEDI4276 由于在低劑量時(shí)有嚴(yán)重的毒性，這種方法并不成功，但要確定毒性的主要驅(qū)動(dòng)因素是四價(jià)雙特異性抗體，還是使用穩(wěn)定的位點(diǎn)特異性工程半胱氨酸共軛技術(shù)綴合到4的 DAR 的超強(qiáng)效微管溶素有效載荷，這是一個(gè)挑戰(zhàn)。在已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)的42 種HER2 ADC 中，我只提及了7 種，但它們體現(xiàn)了研究人員為試圖最大限度地提高療效和減少毒性而采取的技術(shù)方法的多樣性。

　　Q：ADC未來前景如何，您有什么體會(huì)？

　　Barnscher：方法的多樣性凸顯了開發(fā)有效ADC 的復(fù)雜性，因?yàn)锳DC 的每個(gè)組成部分都會(huì)影響其整體療效和安全狀況。重要的是要記住，每個(gè)ADC 都是獨(dú)一無二的，因?yàn)檠芯咳藛T同時(shí)修改各種成分，如抗體、共軛化學(xué)、連接劑和有效載荷，以達(dá)到預(yù)期的效果。這種獨(dú)特性在剖析哪種ADC 的設(shè)計(jì)特點(diǎn)或成分驅(qū)動(dòng)了所需的療效或不需要的毒性時(shí)帶來了挑戰(zhàn)。

　　在這種具有挑戰(zhàn)性的研究環(huán)境中，一線希望是，對(duì)ADC 技術(shù)興趣的迅速擴(kuò)大正在推動(dòng)人們更好地了解如何優(yōu)化每個(gè)ADC 組件，不是孤立的，而是作為綜合設(shè)計(jì)理念的一部分并與臨床結(jié)果相關(guān)。這些見解可以提供必要的支持和指導(dǎo)，以提高效率，減少毒性，并在未來幾年的研究中減少多余的工作。

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