細胞和基因療法可以通過提供疾病的治愈方法，而不是長期治療，極大地影響患者的生活。此外，這些產(chǎn)品中有許多是針對罕見疾病的，導致遵循快速審批途徑的分子增多。這些因素正在推動行業(yè)的熱情和動力，以更好地了解不斷變化的細胞和基因療法的監(jiān)管準則，以便更快地將它們推向市場。然而，為了在不犧牲質量的前提下實現(xiàn)這些產(chǎn)品的商業(yè)化，需要行業(yè)和監(jiān)管機構之間的合作和溝通。

　　病毒載體產(chǎn)品的獨特屬性

　　病毒載體是修改過的病毒，在基因和基因修改的細胞療法中作為工具將遺傳物質送入細胞，以治療特定疾病。如果沒有完整的病毒載體，貨物就不能被運送到正確的組織中，然后交叉進入每個目標細胞。在20 世紀80 年代，腺相關病毒（AAV）的基因組被分離和克隆。20 世紀90 年代使用病毒載體的進展包括重組AAV的生產(chǎn)，以及對其可擴展性和純化的進一步改進，這預示著在工程化的新型AAV 外殼方面的重大發(fā)展，這將允許高效的基因轉移。這方面的一個例子是使用AAV 將血友病B 的治療方法直接靜脈注射到肝臟。

　　雖然細胞和基因療法的制造與蛋白質/單克隆抗體（mAbs）的制造類似，但兩者的主要區(qū)別是基于病毒載體制造的復雜性。例如，開發(fā)實驗室必須為病毒載體封閉設計，并指定為生物安全2 級（BSL-2），這為凈化和管理BSL-2 廢物帶來了安全和空間方面的挑戰(zhàn)。使用病毒載體制造產(chǎn)品的設施還必須有一個使用單程空氣的HVAC 系統(tǒng)，該系統(tǒng)的設計重點是隔離和防止交叉污染。此外，病毒載體制造在很大程度上依賴于一次性使用技術，因為它允許在一個封閉的系統(tǒng)中使用多個生產(chǎn)平臺，并有助于多產(chǎn)品設施的整體污染控制策略。正因為如此，確保一次性使用系統(tǒng)的無菌性對操作的成功和為患者提供安全治療的目標至關重要。因此，必須有相應的程序來確保所使用的一次性設備是經(jīng)過驗證的無菌的，比如除了通過常規(guī)的供應商審計對制造商進行資格認證外，還要評估無菌驗證包。

　　使用這些一次性使用技術并非沒有挑戰(zhàn)。許多一次性使用系統(tǒng)都來自單一的供應商，這使得部件的互換性很困難。挑戰(zhàn)在于如何利用適當?shù)目商崛? 可浸出研究確定系統(tǒng)與正在生產(chǎn)的生物制品的兼容性。在這些一次性使用系統(tǒng)的生產(chǎn)過程中保持一個封閉的系統(tǒng)是防止微生物進入的關鍵。事實上，美國FDA 已經(jīng)發(fā)布了檢查意見（483），指責制造商沒有認識到不兼容的部件導致其一次性使用系統(tǒng)的泄漏。因此，需要仔細考慮，防止在制造過程中或運輸/ 處理過程中由于不正確的零件使用而導致的泄漏。

　　單一制造平臺的優(yōu)勢包括（但不限于）簡化臨床前工作，可使用相同的制造工藝，并可治療多種不同的疾病。在追求單一制造平臺的同時，目前將細胞和基因治療產(chǎn)品推向市場的挑戰(zhàn)，由于開發(fā)罕見和超罕見疾病的治療方法的動力，已經(jīng)獲得了進入市場的快速通道指定，因此變得更加復雜。

　　充滿活力和快節(jié)奏的細胞和基因治療領域的另一個獨特特征是其質量管理系統(tǒng)（QMS），該系統(tǒng)是根據(jù)市場對可擴展性和速度的具體需求而定制的，同時也保持了穩(wěn)健性。與傳統(tǒng)的商業(yè)化途徑相比，細胞和基因治療領域的開發(fā)工作正在壓縮，從第二階段到第三階段和過程驗證?？蓴U展的質量管理系統(tǒng)的一個屬性包括一個流暢的技術轉讓過程，它概述了實現(xiàn)驗證的關鍵階段和計劃，而不是作為簡單的方框檢查工作而存在，它訓練員工在可擴展的環(huán)境中工作。該系統(tǒng)在確保所有的風險和相關的緩解活動都得到良好的記錄和批準的同時，有能力駕馭不同的審批途徑，這對于產(chǎn)品的成功至關重要。

　　先進療法的臨床和監(jiān)管環(huán)境不斷增長

　　截至2019 年底，有超過1000 項再生醫(yī)學/ 先進療法的臨床試驗正在進行中，全球積極從事基因和細胞療法及其他再生醫(yī)學的公司籌集了近1000 萬美元。FDA 的這種預期增長也與麻省理工學院的預測相關，即到2030 年將有40至60 種產(chǎn)品上市，超過50 萬名患者接受這些療法的治療。

　　FDA 表現(xiàn)出愿意與那些希望更好地了解這些項目并達到所需里程碑的公司合作。例如，生物制品評價和研究中心已經(jīng)開始了一個新的會議途徑計劃，稱為CBER 產(chǎn)品監(jiān)管建議的初始目標參與（INTERACT），以便在IND 前會議之前的早期產(chǎn)品開發(fā)期間讓生物制品開發(fā)商參與進來。這并不否定IND 前會議的必要性，但它確實允許公司獲得有關其項目的早期指導，特別是當科學和技術正在迅速發(fā)展，并且需要將這些療法迅速提供給患者時。

　　細胞和基因治療的監(jiān)管和CMC挑戰(zhàn)

　　過去，CBER 和藥物評價和研究中心（CDER）一直公開表示，他們很難跟上醫(yī)藥創(chuàng)新的步伐，在保持質量和病人安全的同時，加快評估時間表，并確定如何進行風險- 效益評估。在最近的會議上，CDER 討論了不完整的化學、制造和控制（CMC）包如何也會影響生物藥申請?zhí)峤缓蟮膶彶?，以及導致監(jiān)管機構提出更多的問題和/ 或甚至潛在的時間線延長。

　　從行業(yè)的角度來看，由于開發(fā)速度加快，將CMC 開發(fā)時間表（通常是加速的）與臨床開發(fā)保持一致，管理時間、供應和可用性的限制，并提供完整的產(chǎn)品特征包，以了解關鍵的CQA，這一直是一個挑戰(zhàn)。然而，盡管有這些挑戰(zhàn)，監(jiān)管機構和行業(yè)之間加強溝通只會有助于將這些神奇的療法更快地推向市場，必須共同努力來實現(xiàn)這一目標。

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