藥物產(chǎn)品中使用的輔料可能是藥典規(guī)定的，即在公認的藥典中有輔料專論，也可能是非藥典規(guī)定的。對于混合輔料混合物和共加工輔料，除非有確切的混合或共加工混合物專論，否則即使所有成分都有藥典專論，它們也被歸類為非藥典規(guī)定的輔料。

　　劣質(zhì)輔料可能不安全，會給患者帶來風險，包括接觸苯和二甘醇等有毒物質(zhì)。任何可能影響藥品質(zhì)量、安全性或性能的劣質(zhì)成分或摻假行為都可能導致不良后果，如不良事件、藥效不足、住院治療，最嚴重的可能導致死亡。輔料可能會與原料藥發(fā)生相互作用，從而降低滴度或化驗結(jié)果。還可能產(chǎn)生雜質(zhì)，或改變吸收、分布、代謝和排泄（absorption,distribution, metabolism, and excretion，ADME）。

　　法規(guī)和要求

　　確保輔料的安全性極為重要。輔料通常占藥物成分的大部分，輔料具有多種功能，如保持 pH 值和穩(wěn)定性，以及通過掩味、包衣和著色使藥物適口。輔料供應鏈復雜，缺乏監(jiān)管。

　　與原料藥不同，輔料屬于非活性成分，因此輔料的質(zhì)量有時得不到必要的重視。例如，據(jù)報道，最近有 7 個國家的300 名兒童因止咳糖漿和兒童口服鎮(zhèn)痛藥中的二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）污染而死亡。

　　世界各國的藥典中都包含用于檢測幾種輔料的標準和測試方法，以確定輔料的質(zhì)量。USP-NF [美國藥典-國家處方集] 總則 3.10. 標準的適用性規(guī)定，USP-NF 中認可的輔料必須根據(jù)公認的 GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）原則制備，并使用符合規(guī)范的成分，以確保制成的物質(zhì)符合藥典各論的要求。此外，USP 還包含有關散裝藥用輔料 GMP 要求 <1078>、散裝藥用輔料良好分銷規(guī)范 <1197> 和散裝藥用輔料重大變更指南 <1195> 的一般信息章節(jié)。

　　USP 是藥典討論組 (PDG) 的成員，該討論組的代表來自歐洲藥典和日本藥典（包括最近加入的印度藥典試點成員，印度藥典正準備向全球擴展），WHO（世界衛(wèi)生組織）是討論組的觀察員，目的是追溯性地協(xié)調(diào)輔料各論、普通章節(jié)、ICH（國際協(xié)調(diào)委員會）Q4B 章節(jié)和生物技術章節(jié)的標準。USP-NF 有 500 多種輔料文件標準，包括摻假風險高（如EG/DEG）的輔料，如甘油、丙二醇、麥芽糖醇溶液、氫化淀粉水解物和山梨醇溶液。

　　根據(jù)《一般公告》第 3.10 條 標準的適用性，USP-NF認可的輔料標準在輔料各論、適用的一般章節(jié)和一般通告中均有表述。輔料標準品的特性、質(zhì)量和純度由正式測試、程序和驗收標準以及各論、適用的一般章節(jié)或一般通告中包含的其他要求決定。

　　USP-NF 輔料標準包含的標準包括確定輔料質(zhì)量所需的測試方法和驗收標準。輔料可以是化學結(jié)構(gòu)非常明確的小分子，可以很好地進行分析鑒定。許多輔料是混合物，如油脂。有些可能有多種等級，可以是天然的，也可以是合成或半合成的。有些則更為復雜，如聚山梨醇酯，有些則在表征程度上各不相同。

　　聚山梨醇酯（PS）被認為是一種復雜的賦形劑，是制藥中用途最廣的表面活性劑之一，幾乎可用于所有給藥途徑和劑型。這些復合輔料還可用作乳化劑、增溶劑和穩(wěn)定劑。在傳統(tǒng)的應用途徑中，一些 PS 的化學特性已得到很好的描述。然而，在一些較新的應用中，如用于治療性生物藥物，如防止蛋白質(zhì)聚集和變性以及穩(wěn)定治療性蛋白質(zhì)制劑時，它們還需要額外的表征。

　　聚山梨醇酯等復雜輔料面臨的主要挑戰(zhàn)之一是確定適當?shù)臏y試方法來分析其復雜成分，并制定適當而有意義的規(guī)格。此類輔料的成分會因制造輔料的原材料來源和制造工藝的固有變化而不同。此外，它們的性能在很大程度上取決于其成分。因此，這些輔料不僅要有識別標準和雜質(zhì)含量標準，還要有成分標準。

　　其中一個例子就是在目前的 USP-NF PS 20、40、60和 80 各論中使用脂肪酸組成測試以及脂肪和固定油含量的特定測試。USP 還在考慮通過增加直接化驗測試程序來確定完整 PS 的含量，從而加強 PS 的質(zhì)量控制。Lactide和 Glycolide 聚合物是復雜聚合物類型輔料的另一個例子，USP Pharmacopeial Forum 已發(fā)布了該聚合物的新專論提案，其中包括單體比率和終止基的測試。

　　與原料藥相比，劣質(zhì)輔料的影響同樣巨大。原料藥是發(fā)揮藥物療效的活性成分，而輔料則是重要的給藥載體和支持結(jié)構(gòu)。不合格的輔料會對原料藥的穩(wěn)定性、安全性和性能產(chǎn)生不利影響，甚至會降低優(yōu)質(zhì)活性成分的有效性或使其具有潛在危害性。劣質(zhì)輔料也存在許多商業(yè)風險，如產(chǎn)品召回、法律訴訟、公司或品牌聲譽受損等。

　　確保質(zhì)量的步驟

　　輔料通常由申辦公司或合同生產(chǎn)組織（CMO）從原料生產(chǎn)商處采購，然后用于最終產(chǎn)品。申辦公司和 CMO 有責任確保最終藥品的質(zhì)量。那么，申辦公司和/或 CMO 如何確保從第三方供應商處購買的輔料是安全的，并且最適合他們所生產(chǎn)的劑型呢？

　　輔料應從合格的供應商處采購，申辦者也應對這些供應商進行評估。此外，申辦者還應檢查供應商是否制定了測試計劃。如果供應商不是輔料的原始生產(chǎn)商，申辦者還應了解誰是該輔料的原始生產(chǎn)商，并獲得原始生產(chǎn)商的分析證書。此外，每批進貨原料都應根據(jù)適用的標準和法規(guī)進行檢測。

　　重要的是要確保輔料生產(chǎn)商是按照適用于輔料的良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）生產(chǎn)輔料的，并將該成分用于藥品中。最后，對于不是直接從生產(chǎn)商或生產(chǎn)商授權(quán)分銷商處購買的輔料，申辦者必須了解從生產(chǎn)商處返回的整個供應鏈。

　　以問卷調(diào)查為開端的全面風險評估也勢在必行。根據(jù)規(guī)范驗收標準要求并接收原料樣品進行評估。首次使用其產(chǎn)品的輔料生產(chǎn)商應直接或由熟悉藥品和輔料生產(chǎn)要求的經(jīng)認可的第三方進行審核。還應評估制造商的標準操作程序 (SOP)、批量記錄以及其他程序和文件。

　　質(zhì)量管理計劃

　　除 GMP 外，藥典輔料應使用藥典方法或經(jīng)過驗證的等效方法，符合相應的各論。非藥典輔料應具有充分的特征，并通過風險評估進行適當審查，以確保輔料符合規(guī)定的質(zhì)量要求。

　　質(zhì)量管理計劃的關鍵要素包括供應商資格認證和審核、與供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議、風險評估、原材料測試和變更控制管理。此外，還應進行穩(wěn)定性測試、記錄和質(zhì)量矩陣。通過實施包含上述要素的強有力的質(zhì)量管理計劃，制藥商可以確保其產(chǎn)品中使用的輔料是高質(zhì)量的，對患者是安全的。

　　測試輔料質(zhì)量

　　收到的輔料材料應經(jīng)過測試和分析。USP-NF提供了測試藥典輔料的方法。

　　對于非藥典輔料的檢測，供應商應制定驗證方法，以證明不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量和成分是一致的。根據(jù)申辦者的功能要求，可能還需要額外的測試方法。有時供應商會開發(fā)不同等級的材料，以滿足配方開發(fā)的要求。

　　制造商可以使用化學分析中使用的許多分析技術來測試輔料。這些技術包括紅外光譜技術（傅立葉變換紅外光譜、近紅外光譜）、原子吸收（AA）、電感耦合等離子體（ICP）、質(zhì)譜、X 射線晶體學、pH 值、電導、卡爾費休水分測定以及許多藥典測試方法（LOD、ROI 等）。除化學分析外，還可通過多種方法評估功能性能；但是，如果不考慮使用環(huán)境，功能相關特性 (FRC) 可能會帶來一些挑戰(zhàn)。

　　如果沒有藥典專著，輔料用戶應確定是否可以使用其他法規(guī)、藥典或指南來表征合適的質(zhì)量。

　　目前還沒有正式的監(jiān)管程序用于評估藥物產(chǎn)品之外的新型輔料。不過，對于尚未用于藥物制劑的新型輔料，建議遵循 IPEC 關于新型輔料安全性評估的建議。FDA 也提供了新型輔料安全性測試指南。

　　結(jié)論

　　申辦者往往沒有盡全力對輔料進行鑒定。然而，由于他們沒有這樣做，這就意味著他們可能在不知情的情況下接受了低質(zhì)量的材料。低質(zhì)量的輔料可能是錯誤等級的產(chǎn)品、摻假、供應鏈故障或故意不遵守 GMP 或法規(guī)的制造商生產(chǎn)的產(chǎn)品。

　　劣質(zhì)輔料與劣質(zhì)原料藥一樣會給患者帶來風險，尤其是因為它們可能會影響原料藥的療效。輔料是藥物的支持系統(tǒng)，在確保藥物安全和發(fā)揮預期作用方面發(fā)揮著重要作用。當務之急是，申辦公司和原料生產(chǎn)商都必須制定適當?shù)墓芾碛媱?，以?zhí)行重要的風險評估、測試和驗證。

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