張鈺蘢

　　(中國(guó)藥科大學(xué) 300222)

　　摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（英文：Rheumatoid arthritis，簡(jiǎn)稱RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病。全身小關(guān)節(jié)處易發(fā)生該病變，例如手部、足部、腕部等，極易導(dǎo)致患者殘疾[4]。目前臨床上尚無(wú)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特效治療，其治療均旨在控制病情，不能達(dá)到治愈效果。其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要分為三線治療，非甾體類藥物主要用于與第一線的治療，第二線為慢作用緩解病情藥，最后一線主要為激素。但這三線藥物治療僅針對(duì)癥狀輕發(fā)展快的病人，且至少達(dá)到緩解病情的作用，對(duì)于難治性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果不明顯[2]。然而隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，近年來(lái)，逐漸有多種生物制劑應(yīng)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，其均具有良好的特異性和靶向性，帶給了難治性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者新的希望。本文就類風(fēng)濕生物制劑的作用機(jī)制及其先進(jìn)療法的研究進(jìn)展作一綜述。

　　關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；生物制劑；先進(jìn)療法

　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性的以炎性滑膜炎為主的全身免疫性疾病。其病變具有對(duì)稱性，且易反復(fù)發(fā)作。年齡在20~45 歲之前的人群易患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，女性患者多見(jiàn)于男性患者。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)常出現(xiàn)持續(xù)性的腫脹和壓痛，以及1 小時(shí)以上持續(xù)性的晨僵，病情不斷惡化到晚期會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)不同程度的畸形，具有很高的致殘性。然而病傳統(tǒng)的三類治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物僅能緩解癥狀，該對(duì)骨的侵蝕和破壞并沒(méi)有停止。近年來(lái)，研究者們深入探究RA 的發(fā)病機(jī)制得出，多種炎性細(xì)胞以及其分泌的炎性因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，使得越來(lái)越多的針對(duì)這些炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的生物制劑被應(yīng)用于RA 的臨床治療上。本文主要針對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑和先進(jìn)療法的作用機(jī)制以及研究進(jìn)展來(lái)作綜述，為以后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方法的深入探究提供思路。

　　1.抗炎性細(xì)胞因子的生物制劑

　　1.1 抗腫瘤壞死因子的生物制劑：腫瘤壞死因子-α是一種促炎性因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及炎性反應(yīng)和損傷反應(yīng)，肌肉骨骼發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)TNF-α水平升高，且在炎癥性骨骼疾病的局部骨破壞中起主導(dǎo)作用。目前全球有5 種TNF-α抑制劑上市，主要用于重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。TNF-α抑制劑通過(guò)特異性拮抗TNF-α，有效地抑制腫瘤因子功能，從而有效地控制關(guān)節(jié)炎癥狀，同時(shí)也有效防止關(guān)節(jié)骨破壞，從而達(dá)到有效控制病情發(fā)展的治療目的。常用的TNF-α抑制劑有：依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等。

　　1.2 抗白介素-6 受體拮抗劑：白介素- 6 是一種多種細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎藥物，它能夠通過(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)炎癥相關(guān)細(xì)胞的分化，并與白介素一一起誘導(dǎo)產(chǎn)生MMPs，從而增加骨吸收，并促進(jìn)WBC 氧化應(yīng)激。這種藥物可以有效地抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，從而改善患者的病情?，F(xiàn)應(yīng)用與臨床的抗白介素6 受體拮抗劑的生物制劑有兩種。托珠單抗具有特殊的整合白介素-六受體的功能，可以阻斷其傳遞信號(hào)；而；Sarilumab 則具有高親和力，可以阻止IL-6 與其受體聯(lián)系成為復(fù)合物，進(jìn)而阻斷發(fā)炎信息，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。

　　2.靶向免疫細(xì)胞的生物制劑

　　2.1 抗T 細(xì)胞特異性的生物制劑：在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中， T 細(xì)胞擔(dān)任著非常重要的角色，T 淋巴細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的要體驗(yàn)免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答中起到中樞作用，又因?yàn)橥耆罨疶 淋巴細(xì)胞離不開(kāi)共刺激途徑，因此就上述而論抑制T 淋巴細(xì)胞的功能就相當(dāng)于抑制了RA 的炎性反應(yīng)，控制住了病情。其中CTLA-4 是免疫應(yīng)答起始階段活化T 細(xì)胞的重要共同活化因子，它并不持續(xù)表達(dá)，只是在活化T 細(xì)胞后出現(xiàn)，是B7 的受體[1]。根據(jù)上述研究結(jié)果，細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原-4 抗體可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻止B7 的功能，阻斷其與 CD28 的融合，可以有效地控制T 細(xì)菌的活動(dòng)，減少發(fā)炎反應(yīng)。細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原-4 抗體類藥物包括：Abatacept(是首個(gè)被批準(zhǔn)的選擇性刺激調(diào)節(jié)劑)。科學(xué)研究表明，Abatacept 可以用來(lái)治愈甲氨蝶呤療法失效的RA 病人，以及已經(jīng)采用TNF-α控制劑療法但由于疾病而無(wú)法繼續(xù)治療的病人。上述發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科學(xué)家們對(duì)靶向T 蛋白質(zhì)依賴性效應(yīng)器和調(diào)控途徑的深入研究，未來(lái)RA 的臨床治療將重點(diǎn)放在建立免疫同源性上，以期獲得更有效的治療結(jié)果。

　　2.2 抗B 細(xì)胞特異性的生物制劑：

　　RA 病人的滑膜中可以監(jiān)測(cè)到大批B 細(xì)菌和漿細(xì)胞，而且他們還會(huì)產(chǎn)生抗瓜氨酸、氨甲?；鸵阴；虻腎gG 和IgA 抗體，這些都表明B 細(xì)菌在RA 發(fā)生機(jī)理中發(fā)揮著主要功能。貝利木單抗是一類抗 B 淋巴細(xì)胞激活因子抗體，它能夠與可溶性人BLyS 相互作用，從而控制其生命活動(dòng)。RA 病人血清和滑液中BLyS 濃度增高，這與類風(fēng)濕因子濃度增高相關(guān)，而B(niǎo)LyS 的作用機(jī)制對(duì)B 細(xì)菌的生存至關(guān)重要，它可以阻止自身免疫性B 細(xì)菌克隆的凋亡，但是，目前尚未有II 期臨床試驗(yàn)證實(shí)貝利木單抗對(duì)RA 病人具有顯著的療效[3]。

　　3.RA 的先進(jìn)療法

　　伴隨RA 病理生理學(xué)的不斷深入,基因組療法已成為一種有效的方法。學(xué)者們利用傳統(tǒng)和全基因組技術(shù),對(duì)RA 相關(guān)性的遺傳性組織結(jié)構(gòu)開(kāi)展了深入的研究,發(fā)現(xiàn)大約一百個(gè)基因座與RA 的發(fā)病機(jī)制及其發(fā)展趨勢(shì)關(guān)聯(lián),當(dāng)中大部分與免疫反應(yīng)或調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物關(guān)聯(lián)。治療 RA 的方法已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,當(dāng)中靶向基因治療尤為重要。例如, 通過(guò)在哺乳動(dòng)物模式上檢測(cè)聚合siRNA/巰基乙二醇?xì)ぞ厶羌{米顆粒和Notch1 納米粒子,我們發(fā)現(xiàn)它們能夠有效地抑制TNF-α基因的表達(dá),這證明了基因療法是可行的。

　　4.小結(jié)

　　隨著生物制劑和先進(jìn)療法的問(wèn)世，RA 的醫(yī)療有了新的期望，尤其是一些傳統(tǒng)藥物醫(yī)療功效較差的病人，可以從中獲得更多的醫(yī)療選擇性。盡管使用生物制劑可能會(huì)產(chǎn)生一些副作用，但總體來(lái)說(shuō)，它們?nèi)匀皇前踩煽康?。但長(zhǎng)期的臨床療效及安全性尚有待進(jìn)一步研究。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]盧添寶，張志智.生物制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的研究進(jìn)展 [J].2009，25（18）：2818-2820

　　[2]吳孟超，吳在德，吳肇漢，等.外科學(xué)[M].9 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018

　　[3]趙靖，潘祝平.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物制劑及其先進(jìn)療法的研究進(jìn)展 [J].中國(guó)生物制品學(xué)雜志.2020,(12)

　　[4]武瑜，王雪梅，張建國(guó).生物制劑靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述.2015,21(9):1540-1543

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