在白血病患者超過(guò)400萬(wàn)的中國(guó)，估計(jì)有超過(guò)80%的患者無(wú)法找到全相合的骨髓干細(xì)胞來(lái)源。

　　跨越海峽緊急接力，給白血病患者送上完全相合的骨髓干細(xì)胞；為了給白血病患兒找到配型吻合的骨髓提供者，母親打算再生一個(gè)孩子……無(wú)論現(xiàn)實(shí)還是影視劇，白血病生死一線，找到配型完全相合的骨髓干細(xì)胞是唯一生機(jī)，這似乎是個(gè)冰冷沉重的常識(shí)。

　　過(guò)去15年，黃曉軍所做的就是改寫這個(gè)“常識(shí)”。

　　51歲的黃曉軍是北京大學(xué)血液病研究所所長(zhǎng)、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任。2015年前10個(gè)月，他率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)為近600名白血病患者做了骨髓移植。這些患者的骨髓干細(xì)胞提供者，既非配型完全相合的一母同胞——其幾率只有25%左右，也不是在骨髓庫(kù)大海撈針、機(jī)緣巧合找到的非血緣捐贈(zèng)者，而是配型吻合度不高于50%、選擇范圍更寬的其他親屬，比如父母子女，甚至堂表親。

　　這種配型不完全相合的骨髓移植治療方法被稱作單倍型移植。由黃曉軍及其團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)和建立的單倍型移植已形成完善的體系，并成為全世界最主流的單倍型移植方式。

　　國(guó)際醫(yī)學(xué)界稱這種移植體系為“北京方案”。

　　在白血病患者多達(dá)400余萬(wàn)人的中國(guó)，每年約有5000例骨髓移植，其中一半使用的是這種對(duì)供體要求不算苛刻的辦法，并且這類病例還在迅速增加。過(guò)去10年，有近2萬(wàn)人不再受困于“中彩票”一般的全相合供體尋找，獲得了重生之機(jī)。

　　“我們這里70%左右的單倍型移植患者都能長(zhǎng)期生存?！秉S曉軍告訴《瞭望東方周刊》，現(xiàn)在還有來(lái)自印尼、立陶宛、俄羅斯以及香港地區(qū)的國(guó)際病人。

　　北京大學(xué)血液病研究所無(wú)疑已是全世界規(guī)模最大的異基因骨髓移植中心。他們的治療方法，在中國(guó)國(guó)內(nèi)被超過(guò)50家醫(yī)療機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)沿用。而在意大利、以色列、韓國(guó)、馬來(lái)西亞、伊朗以及港臺(tái)地區(qū)，都有醫(yī)院在使用“北京方案”。

　　中國(guó)80%的白血病患者怎么辦

　　15年前，黃曉軍還是人民醫(yī)院血液科“管病房的副主任”，從事骨髓移植不過(guò)七八年。

　　以骨髓移植根治白血病的方法，1978年由美國(guó)科學(xué)家托馬斯正式提出，80年代在全世界被廣泛應(yīng)用。托馬斯也在1990年藉此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

　　“骨髓移植的原理是通過(guò)大劑量化療徹底摧毀患者已經(jīng)出問(wèn)題的造血系統(tǒng)，再將供者的健康骨髓植入，讓其在這片廢墟上生根發(fā)芽，重建免疫系統(tǒng)?！北本┐髮W(xué)血液病研究所所長(zhǎng)助理、主任醫(yī)師張曉輝向本刊記者介紹。

　　但這種方法對(duì)骨髓來(lái)源要求嚴(yán)苛——供受雙方的人類白細(xì)胞抗原（又稱HLA）配型必須完全相合、分毫不差，否則就會(huì)出現(xiàn)排異現(xiàn)象即移植物抗宿主?。℅VHD）——或者灑向廢墟的健康種子被視為“異己”，遭遇強(qiáng)烈排斥而無(wú)法發(fā)芽成長(zhǎng)；或者種子瘋長(zhǎng)，轉(zhuǎn)而攻擊寄身其中的土壤，對(duì)患者的肝臟、皮膚、腸道、肺和腦等靶器官兇猛打擊。

　　“HLA是一系列緊密連鎖、與人體免疫系統(tǒng)有密切聯(lián)系的基因組，被視為人體的‘身份證’?！北本┐髮W(xué)血液病研究所主任醫(yī)師許蘭平介紹說(shuō)，人體的HLA是由兩串從父母身上各取一半的基因串組成，因此父母和子女之間均為HLA半相合；而從遺傳概率上看，配對(duì)完全吻合的幾率，只有同卵雙生的雙胞胎才是100%，兄弟姐妹之間HLA全相合的幾率為25%，半相合幾率為50%，另外還存在25%完全不合的可能。

　　張曉輝說(shuō)，全相合概率25%只是理論上的數(shù)字。“曾經(jīng)有一名蒙古族的患者，兄弟姐妹8個(gè)，但沒有人跟他配型完全成功，最后只能放棄?！?/p>

　　而沒有血緣關(guān)系的人群，全相合的概率只有十萬(wàn)分之一。

　　現(xiàn)實(shí)很殘酷：一邊是HLA配型全相合異常艱難，另一邊則是必須全相合才可能讓患者逃出生天。

　　那時(shí)，HLA配型不合被國(guó)際醫(yī)學(xué)界視作造血干細(xì)胞移植的禁區(qū)，但黃曉軍卻并不知道。

　　他考慮的是，未來(lái)中國(guó)大多是獨(dú)生子女，找全相合的配型會(huì)更加困難，必須從半相合配型上尋找突破口。

　　事實(shí)上，后來(lái)人們熟知的“中華骨髓庫(kù)”于2001年重啟，到2003年，其庫(kù)容數(shù)據(jù)才突破10萬(wàn)人份，累計(jì)完成捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞僅81例。

　　HLA配型的禁區(qū)，在血病患者高達(dá)數(shù)百萬(wàn)的中國(guó)必須被突破。

　　中華骨髓庫(kù)官方網(wǎng)站前不久發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，到2015年9月30日，共有近206萬(wàn)人進(jìn)行了骨髓信息登記，總計(jì)有48732名患者申請(qǐng)過(guò)信息查詢，而最終實(shí)施捐獻(xiàn)的僅為5203例。即只有不足11%的患者可以從中華骨髓庫(kù)找到全相合的供者。

　　黃曉軍的估算是，中國(guó)有超過(guò)80%的患者無(wú)法找到全相合的骨髓干細(xì)胞來(lái)源。

　　而在美國(guó)，骨髓庫(kù)有500多萬(wàn)供者，從中找到全相合配型的幾率是70%。德國(guó)在骨髓庫(kù)中找到全相合的幾率也在60%~70%。加之血緣關(guān)系供者，歐美大約有20%的患者需要單倍型移植。

　　“走通單倍型移植這條路，無(wú)論對(duì)中國(guó)還是其他國(guó)家都很有意義，只不過(guò)中國(guó)的供體缺口更大，問(wèn)題更急迫。”黃曉軍對(duì)本刊記者說(shuō)，如果可以將患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者，中國(guó)才能徹底告別供體來(lái)源缺乏的窘境。

　　推倒“隱形之墻”

　　上世紀(jì)80年代末，美國(guó)曾采用HLA全相合操作技術(shù)嘗試過(guò)單倍型移植，結(jié)果只有不足兩成患者存活。單倍型移植因此被視為不可能完成的任務(wù)。

　　骨髓干細(xì)胞中的T細(xì)胞，成為難以跨越的屏障。

　　T細(xì)胞具有很強(qiáng)的攻擊性，猶如“雙刃劍”——既會(huì)不分青紅皂白地攻擊患者體內(nèi)的正常細(xì)胞，導(dǎo)致抗宿主??；也能殺死腫瘤細(xì)胞，成為患者重建免疫的支點(diǎn)。

　　1999年開始嘗試的“意大利方案”，其思路是通過(guò)儀器去除供體的T細(xì)胞，結(jié)果避免了抗宿主病，但殺死腫瘤的效果也不理想，骨髓干細(xì)胞很難真正植入并成長(zhǎng)而建立起一套新的造血系統(tǒng)。

　　當(dāng)時(shí)，黃曉軍并不知道意大利人已在嘗試這種思路，他只是覺得不能輕易拋棄T細(xì)胞。

　　他把T細(xì)胞比喻為一員“悍將”，“脾氣雖然暴躁，但戰(zhàn)斗力很強(qiáng)，得找到一個(gè)可以鎮(zhèn)得住它的人并肩戰(zhàn)斗，改造T細(xì)胞的功能，讓它暫時(shí)不發(fā)威，等過(guò)了一定階段，再讓它去對(duì)抗惡性腫瘤?！?/p>

　　能“鎮(zhèn)得住”T細(xì)胞的，是一種叫做粒細(xì)胞集落刺激因子（G—CSF）的藥物。它原本是干細(xì)胞動(dòng)員劑，能將骨髓里的造血干細(xì)胞趕到外周血中，以便用于移植。

　　黃曉軍告訴《瞭望東方周刊》，他在閱讀文獻(xiàn)時(shí)從各種支離破碎的信息中發(fā)現(xiàn)，G—CSF對(duì)T細(xì)胞的功能有調(diào)解作用，能讓T細(xì)胞降低亢奮，與患者原有的細(xì)胞相融。

　　G—CSF讓T細(xì)胞變“乖”，再加上一種短暫抑制T細(xì)胞功能的藥物抗胸腺球蛋白藥，形成了“北京方案”的雛形。

　　正是在2000年，黃曉軍的一個(gè)病人經(jīng)化療后白血病復(fù)發(fā)，但找不到全相合的移植供體。

　　“這位患者希望我給他做單倍型移植，因?yàn)檫@可能是他唯一的生存機(jī)會(huì)。他說(shuō)即使不成功，也能讓我積累經(jīng)驗(yàn)?！秉S曉軍說(shuō)，那時(shí)他只做過(guò)一些G—CSF單倍型移植的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如果不是有病人對(duì)生命的無(wú)限渴望和對(duì)醫(yī)生的絕對(duì)信任，他的研究可能永遠(yuǎn)停留在試驗(yàn)階段，“是病人成全了我的科學(xué)夢(mèng)想?！?/p>

　　當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外學(xué)界視單倍型為“不可能”，學(xué)界權(quán)威對(duì)這一思路并不認(rèn)可?！拔乙矝]匯報(bào)，膽子很大，在病人完全同意的情況下就做了第一例單倍型移植?！秉S曉軍說(shuō)。

　　借助患者父親的骨髓，中國(guó)首例基于G-CSF的單倍型移植成功。這位病人今天依然活著。

　　“2001年做了5例，2005年之前又陸續(xù)做了一些，就這么慢慢做出來(lái)了。”黃曉軍說(shuō)。

　　這個(gè)團(tuán)隊(duì)并非孤軍奮戰(zhàn)，當(dāng)他們?cè)谑澜鐧?quán)威醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表做法和數(shù)據(jù)的時(shí)候，去除T細(xì)胞的“意大利方案”也在慢慢提升成功率。

　　“也許有人說(shuō)我是撞大運(yùn)，但中國(guó)、意大利都有了成功的嘗試，國(guó)際上逐漸認(rèn)同單倍型這條路是對(duì)的?！彼f(shuō)。

　　正是基于這種對(duì)于國(guó)際學(xué)界的重大啟示，G—CSF單倍型被評(píng)價(jià)為世界性的突破。

　　2005年，受到“北京方案”的激勵(lì)，美國(guó)哈佛大學(xué)也開始嘗試不去除T細(xì)胞的模式，不過(guò)他們選擇了另一種調(diào)整T細(xì)胞功能的藥物環(huán)磷酰胺，成本更低，但患者感染和復(fù)發(fā)率較高。這被稱為“巴爾的摩方案”。

　　“盡管我們的機(jī)制各不相同，但大家都共同證明了一件事：即使HLA配型只有一半吻合，也可以進(jìn)行骨髓移植，并取得不遜于配型全相合的移植效果?！秉S曉軍說(shuō)。

　　禁區(qū)被突破?！拔也荒苷f(shuō)是唯一的貢獻(xiàn)者，但至少是共同把這道隱形墻壁推倒的眾人之一。”他告訴《瞭望東方周刊》。

　　現(xiàn)在全世界已經(jīng)接受了這個(gè)新“常識(shí)”。

　　這三種方案，成為目前全世界單倍型骨髓移植的主流模式，特別是“北京方案”和“巴爾的摩方案”，已是很多國(guó)家的借鑒對(duì)象。

　　中國(guó)人的數(shù)據(jù)，能相信嗎

　　從2007年起，黃曉軍越來(lái)越多地出現(xiàn)在歐美的血液領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)中，“北京方案”的相關(guān)研究論文，也登上了世界最頂尖的醫(yī)學(xué)雜志。

　　歐洲的一位血液領(lǐng)域權(quán)威請(qǐng)他去作了兩次報(bào)告，他自己感覺良好。會(huì)后才知道，一些歐美專家質(zhì)疑，中國(guó)人做的數(shù)據(jù)，能相信嗎？

　　“其實(shí)這很正常，對(duì)一個(gè)完全創(chuàng)新的東西來(lái)說(shuō)，質(zhì)疑聲越大，越證明了它的創(chuàng)新性?！秉S曉軍覺得，國(guó)際學(xué)界的質(zhì)疑，反而促使他形成了“建體系”的思路——持續(xù)不斷地更新，并且搭建起完整的體系，以更多的數(shù)據(jù)和案例讓人家信服和接受。

　　所謂“建體系”，比如最早先做復(fù)發(fā)患者、30歲的年輕患者，指標(biāo)不錯(cuò)，但被認(rèn)為是運(yùn)氣好，隨后又做50歲的患者，現(xiàn)在可以做到65歲；原來(lái)供者不足，現(xiàn)在范圍擴(kuò)大，供者太多了，又確立了優(yōu)選原則，2014年，最佳供者的原則也已經(jīng)被國(guó)際血液界認(rèn)可；而由于患者的個(gè)體差異，又建立了分層的個(gè)性化方案。

　　在2008年的一次國(guó)際血液學(xué)會(huì)議上，一位意大利專家看到了黃曉軍團(tuán)隊(duì)作的一份200多例的單倍移植報(bào)告，表示要按照“北京方案”來(lái)做。這讓黃曉軍很驚訝——意大利有自己的解決方案，為什么不用呢？這位專家說(shuō)，“意大利方案”十多年來(lái)才做了100例，“北京方案”顯然效果更好。

　　“原來(lái)我們對(duì)外國(guó)人的東西特別崇拜，因?yàn)槲麽t(yī)畢竟是舶來(lái)品，但其實(shí)他們也不盲目相信自己的成果。這件事情極大地增強(qiáng)了我們的自信?！秉S曉軍告訴本刊記者，意大利成立了一個(gè)多中心骨髓移植協(xié)作組，所屬的50余家醫(yī)院全部效仿“北京方案”。

　　在中國(guó)，2013年以前，同胞全相合移植占比最多，其后是來(lái)自骨髓庫(kù)的全相合供體。而2014年的數(shù)據(jù)顯示，單倍型移植上升了38%，已占全年移植病例的近50%。半相合供體已是位居第一的骨髓移植供體來(lái)源。

　　消滅骨髓移植

　　作為單倍型骨髓移植模式的創(chuàng)建者，黃曉軍卻說(shuō)，他的終極理想是消滅骨髓移植。

　　“如何降低植入不成功、GVHD等風(fēng)險(xiǎn)，是我們最想解決的問(wèn)題?！彼榻B說(shuō)，已將單倍型移植作為研究平臺(tái)，爭(zhēng)取研究并解決骨髓的共性問(wèn)題。

　　黃曉軍團(tuán)隊(duì)非常重視以臨床為導(dǎo)向的科研實(shí)驗(yàn)室建設(shè)。2011年，北京大學(xué)血液病研究所建立了骨髓移植北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

　　這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究員孔圓告訴本刊記者，他們的主要工作是解決臨床中發(fā)現(xiàn)的各種問(wèn)題，并為將來(lái)的治療奠定前期基礎(chǔ)。

　　“在接受所有骨髓移植的患者中，會(huì)有4%~27%出現(xiàn)植入不良，即新植入的骨髓不能在這些人體內(nèi)‘生根發(fā)芽’，患者最終會(huì)死于感染等各類合并癥?！笨讏A說(shuō)，植入不良是世界難題，而實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，這與患者身體微環(huán)境直接相關(guān)?！拔覀兺ㄟ^(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些藥物組合可以促使微環(huán)境發(fā)生變化。盡管這些發(fā)現(xiàn)還處于早期研究階段，但相信有一天會(huì)幫助病人解決根本問(wèn)題?！?/p>

　　“我的近期目標(biāo)是做更好的移植，但真正的夢(mèng)想是消滅骨髓移植?！秉S曉軍說(shuō)，盡管對(duì)于很多血液系統(tǒng)疾病來(lái)說(shuō)，移植是目前唯一有效的治療手段，但畢竟要冒風(fēng)險(xiǎn)。他的理想是通過(guò)現(xiàn)有平臺(tái)，找到那些影響移植效果、甚至是引發(fā)血液疾病的靶細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞免疫治療治愈患者。

　　老病人經(jīng)常會(huì)問(wèn)黃曉軍：過(guò)了這么多年，你的移植水平應(yīng)該越來(lái)越高了吧？

　　“同胞全相合原來(lái)的療效如果是70%，那現(xiàn)在也就是75%，因?yàn)槊糠N技術(shù)都有瓶頸。我們真正的進(jìn)步在單倍型上，把原來(lái)0希望的這部分人也做到了治愈率70%。”他說(shuō)。

　　黃曉軍覺得，中國(guó)與歐美在臨床技術(shù)上差距不大，區(qū)別在于原創(chuàng)的能力。

　　比如“巴爾的摩方案”，即便他并不完全認(rèn)同其效果，但美國(guó)人堅(jiān)持原創(chuàng)的思路仍讓他贊賞。

　　“在學(xué)術(shù)領(lǐng)域始終有話語(yǔ)權(quán)之爭(zhēng)。我們?cè)跈C(jī)制和話語(yǔ)權(quán)占弱勢(shì)的情況下，以實(shí)際的療效讓國(guó)內(nèi)的醫(yī)院運(yùn)用了我們的模式，而非美國(guó)模式，并且影響到越來(lái)越多的國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)，這很不容易?！彼f(shuō)，一位以色列專家聽說(shuō)他正在動(dòng)物身上嘗試將“北京方案”與“巴爾的摩方案”結(jié)合，提醒他務(wù)必堅(jiān)持自己的方案，“要相信你的方案是最好的，千萬(wàn)別放棄?！?/p>

　　“我當(dāng)然不會(huì)放棄?！秉S曉軍說(shuō)。

　　《瞭望東方周刊》記者程瑛 劉硯青/北京報(bào)道

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